HODGKİN LENFOMA

Primer olarak lenfoid dokuları tutan bir hastalıktır. Tek bir lenf nodu veya nod zincirinde gelişip ilişkili olduğu lenf nodlarına yayılır.

• Reed-Sternberg (RS) denilen  neoplastik dev hücreler
• Ateş gibi belirgin klinik bulgular  ile NHL’dan ayrılır
  Reed- Sternberg hücreleri germinal merkez yada post-germinal merkez B hücrelerinden köken alırlar. Bu nedenle Hodgkin lenfoma B hücre tümörü olarak kabul edilmektedir. Genç erişkinlerde en sık görülen maliğn tümörlerden biri olup tanı anında ortalama yaş 32 dir. Tedavide gelişmeler sonucunda çoğu olguda iyileşme sağlanmaktadır.

WHO sınıflaması:

• Nodüler sklerozis
• Karışık hücreli
• Lenfositten zengin
• Lenfositten fakir
• Lenfosit baskın

İlk dört grupta Reed-Sternberg hücreleri benzer immünofenotipe sahip iken, lenfosit baskın tipinde farklı yapıda B hücre fenotipi vardır. Bu nedenle ikl dört tipi klasik subtipler olarak kabul edilir.
Morfoloji: Tanı için önemli olan RS hücrelerinin görülmesidir. Çok sayıda loba sahip tek yada birkaç nüveli hücreler olup küçük lenfosit boyutunda, inklüzyona benzeyen nükleolus içerirler. Sitoplazma geniştir. Mononükleer varyantları nükleolusu belirgin, tek nüve içerir. Laküner hücreler nodüler sklerozis tipinde belirgin olup berrak sitoplazma nedeni iel boşluk içinde gibi görülür. Klasik olgularda, Reed-Sternberg hücreleri ölüp piknotik büzüşmüş hücrelere dönüşebilir (mumyalaşma). Lenfohistiositik varyantlar (L&H) polipoid nüveleri ile patlamış mısıra benzer (popkorn). Nükleoller belirgin değildir ve lenfosit baskın tipte görülürler. Enfeksiyöz mononükleoz, solid doku tümörleri ve NHL olgularında Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen hücreler görülebilir. Bu nedenle Hodgkin lenfoma tanısı için eşlik eden reaktif lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofillerinde görülmesi gerekir. Önce nodal, sonra splenik, sonra hepatik ve en sonunda kemik iliği ve ekstranodal tutulum gösterir. Sınırlı tutulum olan olgularda lokal radyoterapi ile iyileşme sağlanabilir. Evreleme tedavi için önemlidir.

• Nodüler sklerozis tipi: En sık görülen tip (%65-70). Laküner hücreler ve lenf nodunu nodüllere ayıran kollajen bantlar görülür. F=M. Alt servikal, supraklaviküler ve mediastinal lenf nodu tutulumu sıktır. Ergenlik ve genç erişkinlerde sık olup nadiren EBV ile ilişkilidir. Prognozu mükemmeldir.
• Karışık hücreli tip: %20-25 olguyu oluşturur. Küçük T lenfositi, eozinofil, plazma hücresi ve beniğn makrofajlardan oluşan hücrelerin arasında diagnostik ve mononükleer Reed-Sternberg hücreleri  görülür. Erkeklerde daha sıktır. %70 kadar olguda EBV ile ilişkilidir. İleri yaşta, sistemik semptomlarla birlikte olup sıklıkla ileri evrededir. Yine de prognoz çok iyidir.
• Lenfositten zengin tip: Nadirdir. Mononükleer ve diagnostik Reed-sternberg hücrelerinin sık olması ile lenfosit baskın tipten ayrılır. Bu hücreler CD20 (-), CD15 ve CD30 (+)%40 olguda EBV ile ilişkilidir. Prognozu çok iyi yada mükemmeldir.
• Lenfositten fakir tip: En az görülen tiptir. Lenfositler az olup Reed-Sternberg hücreleri ve pleomorfik tipleri sıktır. Büyük hücreli NHL ile karışır. Yaşlılarda daha sık görülür. HIV (+) kişilerde, geri kalmış toplumlarda daha sık olup sıklıkla EBV ile ilişkilidir. İleri evre ve sistemik bulgular sık olup diğer tiplere göre kötü prognozludur.
• Lenfosit baskın tip: Nadirdir. Olguların %5 kadarını oluşturur. Beniğn histiositler ile karışık küçük lenfosit infiltrasyonu görülür. Tipik Reed- Sternberg hücreleri azdır. Lenfohistiositik varyant (popkorn hücre) sıktır.  Eozinofil, plazma hücresi ve nötrofiller az olup nekroz ve fibrozis izlenmez. L&H varyant CD20 gibi B hücre ve BCL6 gibi germinal merkez fenotipi gösteir. %3-6 olguda diffüz B hücreli lenfomaya dönüşür. EBV ile ilişkili değildir. Hastaların çoğu 35 yaş altı, erkeklerdir. Servikal yada aksiller lenfadenopati sık olup mediasten yada kemik iliği tutulumu nadirdir. Tekrarlama riski olsa da, prognoz mükemmeldir.

Etyoloji ve patogenez:
Olguların bir kısmında EBV ile ilişki gösterilmiştir. Reed-Sternberg hücrelerinin salgıladığı IL-5, IL-6, IL-13, TNF, GM-CSF gibi sitokinler reaktif hücrelerin birkimine yol açar. Reed-Sternberg hücreleri anaploid olup klonal kromozom anomalileri içerirler.

Klinik: Lenf nodlarında ağrısız büyüme olur. Kesin tanı biopsi incelemesi ile konur. İyi prognozlu tiplerde, hasta genç ise, genellikle evre I yada II ‘de tanı konur. İleri evrelerde yada karışık hücreli ve lenfositten fakir tipte sistemik bulgular mevcuttur. Nadir görülen bir paraneoplastik semptom, alkol alan hastalarda lenf nodu ağrısıdır. Hücresel immünite bozukluğuna bağlı kutanöz anerji sıktır. Tümör tipinden çok, evre önemlidir. Evre I ve IIA’ da iyileşme oranı %90 olup ileri evrelerde bile  5 yıllık remisyon %60-70 civarındadır. Uygulanan uzun süreli kemoterapi ve radyoterapi sekonder kanserlere yol açabilir. Myelodisplastik sendrom, akut myeloid lösemi ve akciğer kanseri en sık görülen tümörlerdir. Ergenlik çeğında, göğüs bölgesine radyoterapi uygulananlarda meme karsinomu görülebilir. Radyoterapinin nonneoplastik komplikasyonları pulmoner fibrozis ve aterosklerozdur. Yeni tedavi yöntemleri ile bu komplikasyonlar azalmıştır.

MYELOİD NEOPLAZİLER

• Akut myeloid neoplaziler: İmmatür myeloid hücrelerin kemik iliğinde birikip normal hematopoezi baskılamasıdır.
• Myelodisplastik sendromlar inefektif eritropoez ve sitopenilerdir.
• Kronik myeloproliferatif bozukluklar termianl diferansiye myeloid hücrelerin üretiminin artışıdır.

Akut Myeloid Lösemi
15-39 yaş arası erişkinlerde daha sık olup nadiren çocuk yada yaşlılarda görülebilir. Çoğunda terminal myeloid diferansiasyonu engelleyen genetik değişiklik vardır. Bu nedenle normal hücrelerin yerinde blastlar birikir. Anemi, nötropeni ve trombositopeni gelişir. Sitotoksik ilaçlar ile lösemik klonun temizlenmesi ve normal hematopoezin sağlanmasına çalışılır. Akut promyelositik lösemide retinoik asidin farmakolojik dozları kullanılır.

AML FAB SINIFLAMASI

• MO Minimal diferansiye AML: %2-3. Blastlar myeloblast belirleyicilerini içermez (myeloperoksidaz negatif) ama myeloid seri antijenleri vardır ve ultrastrüktürel olaral myeloblastlara benzerler
• M1 Diferansiasyon göstermeyen AML: %20. İmmatürite belirgin ama >%3 blast peroksidaz pozitif; nadir granül yada Auer çubukçuğu
• M2 Matür AML: %30-40. Granülosit yönünda tam matürasyon; çoğu olguda Auer çubukcuğu mevcut; çoğunda t(8;21) ile ilişkilidir.
• M3 Akut promyelositik lösemi: %5-10: Çoğu hipergranüler promyelosit, çoğunda Auer cisimciği, hastalar daha genç (ortalama yaş 35-40); DIk insidansı yüksek; çoğunda t(15;17)
• M4 Akut myelomonositik lösemi: %15-20.Myelositik ve monositik diferansiasyon; myeloid elemanlarda değişken matürasyon; monoblastlar nonspesifik esteraz içerir. İnv(16) ile ilşkilidir.
• M5 Akut monositik lösemi: %10: M5a: kemik iliği ve kanda monoblast (peroksidaz -; nonspesifik esteraz+)ve promonositler M5b: periferi kanda matür monositler; her ikiside yaşlılarda sık, organomegali, lenfadenopati ve doku infiltrasyonu
• M6 Akut eritrolösemi: %5. Displastik eritrioid prekürsörleri ve non-eirtroid hücreler, <%30 myeloblastlar, ileri yaş, primer olguların %1’i; tedaviye sekonder gelişenlerşn %20’ si.
• M7 Akut megakaryositik lösemi: %1. megakaryosit seri balstaları baskın; trombosit spesifik antikorlar ile pozitif (GPIIb/IIIa yada vWF antikorları); myelofibrozis yada retikülin artışı

Morfoloji: Kemik iliğinde myeloid blastların %20 yada daha fazla oranda olması ile tanı konur. Birden fazla tipte blast görülebilir. Myeloblastlar 2-4 nükleollü, lenfoblastlara göre daha geniş sitoplazmalı hücrelerdir. Sitoplazmada azurofilik, peroksidaz pozitif granüller vardır. Auer cisimcikleri kırmızı boyanan, peroksidaz pozitif yapılar olup anormal azurofilik granüllerdir. Pek çok olguda bulunsa da, en sık t(15;17) ile (akut promyelositik lösemi) ilişkilidir. Myeloid diferansiasyonu gösterir. Monoblastlar kıvrıntılı yada multilobe nüveler içeir. Auer cisimciği içermezler. Peroksidaz negatif; nonspesifik esteraz pozitiftirler. Megakaryositik diferansiasyonda, fibrojenik sitokinlere bağlı kemik iliğinde fibrozisi gelişir. Eritroid diferansiasyon nadirdir. Nadiren periferik kanda blast görülmez (alösemik lösemi). Bu nedenle pansitopenik hastalarda, lösemiyi ekarte etmek için kemik iliği incelemesi yapılmalıdır.

Klinik: Klinik bulgular ALL’ ye benzer. Haftalar yada birkaç ay içerisinde anemi, nötropeni ve trombositopeniye bağlı halsizlik, ateş, spontan mukozal yada kutanöz kanamalar görülür. En çarpıcı klinik bulgu, trombositopeniye bağlı oluşan kanamalardır. Kutanöz peteşi, ekimoz, serozal kanamalar, gingive ve üriner sistemde mukozal kanamalar sıktır. Akut promyelositik lösemide (M3), lösemik hücreler prokoagulan ve fibrinolitik faktörler üreterek kanama diatezini arttırırlar. Oral kavite, cilt, akciğer, böbrek, mesane ve kolonda mantar, pseudumonas ve diğer fırsatçılara bağlı enfeksiyonlar sıktır. Dokularda infiltrasyon daha nadirdir. Hafif lenfadenopati ve organomegali görülebilir. Monositik diferansiasyonda (M4, M5)cilt (lösemi kutis) ve gingiva infiltrasyonu görülebilir. ALL’ ye kıyasla SSS infiltrasyonu nadirdir. Çok nadiren kemik iliği yada periferik kan tutulumu olmadan kitle şeklinde bulgu verir (granülositik sarkom, meloblastoma, kloroma) ve birkaç yıl içinde sistemik AML’ ye dönüşür.

Prognoz: Tedavisi zordur. Kemoterapi ile %60 remisyon olsada, 5 yıllık hastalıksız dönem %15-30 olguda sağlanabilir. t(8;21) yada inv(16) le ilşkili olan olgularda prognoz nispeten iyidir. Önceden myelodisplastik sendromu olanlarda yada genotoksik tedavi alanlarda prognoz kötüdür. Yüksek riskli gruplar ve tekrarlama gösterenlere kemik iliği transplantasyonu uygulanır. T(15;17) ile ilişkili olanlarda vitamin A türevi retinoik asid, neoplastik promyelositlerin nötrofillere diferansiye olmasına yol açar. Nötrofillerin ömrü kısa olduğundan, kemik iliği temizlenir ve normal hematopoez için yer açılır. Tek başına uygulanırsa, tekrarlamalar sıktır.