WHO Klasifikasyonu

Periferik B Hücre Tümörleri

Kronik lenfositik lösemi (CLL)/ Küçük lenfositik lenfoma (SLL)
Bu iki hastalık morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak birbirinden ayrılamaz. Aralarındaki tek farklılık, periferik kandaki lenfositoz derecesidir. Çoğu hastada lenfosit sayımı >4000/mm3 olup lösemi tanısı alır. Batılı ülkelerde en sık görülen erişkin çağ lösemisidir. SLL ise NHL olgularının %4 kadarını oluşturur. Her iki tümörde Japonya ve Asya’ da nadirdir.

• Morfoloji: Lenf nodunu diffüz infilte eden yuvarlak, hafif düzensiz nüveli, dar sitoplazmali küçük lenfositler görülür. Arada daha büyük prolenfositler ve bunların oluşturduğu, patognomik olan  proliferasyon merkezleri vardır. Lösemik formunda kanda bulunan lenfositler frajil olup yayma hazırlanırken zedelenir ve ezilmiş hücreleri oluştururlar. Kemik iliği tutulumu lösemilerin hepsinde, lenfoma olgularının çoğunda belirlenir. Dalakda beyaz ve kırmızı pulpa ile karaciğerde portal traktüs infiltrasyonu görülür.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, CD23 ve CD5düşük düzeyde yüzey immünglobülin ekspresyonu (IgM/ IgM ve IgD)
• Kromozom anomalisi ve moleküler genetik: Kromozomal translokasyon nadirdir.
• Klinik: Çoğu 50 yaş üzeri (median yaş 60) erkek hastalardır (M/F: 2/1). Çoğu asemptomatiktir. Kolay yorulma, kilo kaybı, iştahsızlık görülebilir. Jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali %50-60 olguda mevcuttur. Kemik iliği tutulumu olan SLL olgularında lökopeni; ağır CLL olgularında >200,000/mm3 üzeri periferik lökositoz olabilir. Hipogamaglobülinemi sıktır. %10-15 olguda ise kan elemanlarına yönelik antikorlara bağlı otoimmün hemolitik anemi yada trombositopeni görülür. Ortalama sağkalım 4-6 yıl olsa da, hafif olgular 10 yıl yada daha fazla  yaşar. 11q ve 17p delesyonları kötü prognozludur. %15-30 hastada prolenfositik transformasyon yada %10 olguda diffüz büyük B hücreli lenfomaya transformasyon (Richter sendromu) prognozu bozar ve hastalar 1 yıl içerisinde kaybedilir.

Foliküler Lenfoma
ABD’ de en sık görülen NHL olup erişkin lenfomalarının %45’ ini oluşturur. En sık orta yaşta; kadın ve erkekde  aynı oranda görülür. Avrupa ve Asya’ da daha nadirdir. Neoplastik hücreler normal germinal merkez B hücrelerine benzer.

• Morfoloji: Lenf nodunda nodüler yada nodüler/diffüz patern görülür. değişik oranlarda başlıca iki hücre tipi görülür: 1) sentrosit denilen, düzensiz yada çentikli nüveli, dar sitoplazmalı küçük hücreler (küçük çentikli hücreler) 2) birkaç nükleol ve daha geniş sitoplazma içeren sentroblastlar.. Çoğunda küçük çentikli hücreler baskındır. %10 olguda hafif derecede lenfositoz (<20,000/mm3); %85 olguda kemik iliği tutulumu vardır. Splenik beyaz pulpa ve karaciğerde portal infiltrasyon sıktır.
• İmmünfenotip: CD19, CD20,CD10, yüzey immünglobülinleri belirlenir. CD5 (-).>%90 BCL2 protein ekspresyonu (normal foliküler hücrelerinden farkı); hemen tümünde BCL6 ekspresyonu
• Sitogenetik ve moleküler genetik: %90 olguda t(14;18) sonucu IgH lokusu ile 18. kromozomdaki BCL2 lokusu birleşir ve BCL2 ekspresyonu artar. Apoptoz engellenir ve neoplastik B hücreleri çoğalır.
• Klinik: Ağrısız, jeneralize lenfadenopati ile bulgu verir. Ortalama sağkalım 7-9 yıldır. Tedaviye yanıt vermez. %30-50 olguda diffüz büyük B hücrei lenfomaya traansforme olur. Prognoz bozulur.

Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
Tüm NHL olgularının %20; agresif lenfomaların %60-70 kadarını oluşturur. En sık 60 yaş civarında ve erkeklerde biraz daha sık görülür. Çocukluk çağı lenfomalarının %5 kadarını oluşturur.

• Morfoloji: Nispeten büyük boyutlu ( küçük lenfositten 4-5 kat büyük) lenfositler ve diffüz büyüme paterni gösterir. Çoğu kez veziküler nüveli, bazen multilobe yada çentikli nüveli hücreler görülür. Nükleol birkaç adet olup periferde yerleşebileceği gibi tek santral nükleol görülebilir. Hücreler soluk yada bazofilik geniş sitoplazmalıdır. Anaplastik tiplerinde multinükleer hücreler (Reed-Sternberg benzeri) bulunabilir.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, bazılarında CD10 ve BCL6, çoğunda yüzey Ig var. Hepsi TdT (-).
• Sitogenetik ve moleküler profil: BCL6 mutasyonları, c-MYC muatsyonları, %10-20 olguda t(14;18) (bunlarda BCL6 mutasyonu yok)
• Onkogenik virüsler ile ilişkili subtipler: Ağır T hücre yetmezliğinde (ileri evre HIV enfeksiyonu, ağır kombine immün yetmezlik, transplantasyon) EBV etkisi ile gelişir. Ayrıca ileri evre HIV enfeksiyonunda ve nadiren HIV negatif yaşlılarda görülen vücut kavite lenfomalarında tümör hücreleri KSHV/HHV8 ile enfektedir.
• Klinik ve prognoz: Tek bir nodal yada ekstranodal bölgede, hızla büyüyen semptomatik kitle ile karakterlidir. Waldeyer halkası, orofaringeal lenfoid doku sıklıkla tutulur. Karaciğer ve dalakta primer yada sekonder tutulum sonucu büyük kitleler oluşur. Kemik iliği geç dönemde tutulur ve lösemik tablo nadirdir. Tedavi edilmez ise öldürücüdür. Yoğun kombine kemoterapi ile %60-80 komplet remisyon ve yaklaşık %50 olguda iyileşme mümkündür.

Burkitt Lenfoma
1) Afrika tipi (endemik), 2) sporadik; 3) HIV enfeksiyonunda görülen agresif lenfomaların bir alt grubu olmak üzere farklı tipleri vardır. Tümünde histolojik görünüm aynı olsada bazı klinik, genotipik ve virolojik farklılıklar vardır.

• Morfoloji: Orta boyutlu, birkaç nükleolü olan nüveler içeren, bazofilik yada amfofilik sitoplazmalı lenfoid hücrelerden oluşan infiltrasyon görülür. Mitoz ve apoptoz sıktır. Kalıntıları fagosite eden makrofajlar nedeni ile yıldızlı gök manzarası oluşur. Kemik iliği tutulumu varsa, 2-5 nükleollü, mavi sitoplazmalı, berrak sitoplazmik vakuolleri olan hücreler şeklinde görülür.
• İmmünfenotip: Yüzey IgM, monotipik hafif zincirler, CD19, CD20, CD10 ve BCL6 gibi matür B hücre belirleyicileri
• Sitogenetik ve moleküler genetik: Tümünde 8. kromozom da yerleşen c-MYC geninde translokasyon vardır. Çoğu kez diğer bölge IgH loküsüdür t(8;14). Endemik tümörlerin tümünde; AIDS hastalarının %25’i, sporadik olguların %15-20’ sinde latent EBV enfeksiyonu vardır.
• Klinik: Endemik ve sporadik olguların çoğu çocuk ve genç erişkinlerde görülür. ABD’ de çocukluk çağı lenfomalarının %30’ u Burkitt lenfomadır. Çoğu ekstranodal yerleşir. Endemik olanlar mandibula yanı sıra böbrek, over ve adrenal gland gibi abdominal organlarda yerleşir. Sporadik olgular daha sık olarak ileoçekal bölge ve peritonda yerleşir. Kemik iliği ve periferik kan tutulumu nadirdir. Çok agresif olmakla birlikte, kısa süreli, yüksek doz kemoterapiye iyi yanıt verir. Çoğu çocuk ve genç erişkin iyileşirken, yaşlılarda kötü davranış gösterir.

Plazma Hücre Tümörleri
Tek bir homojen immünglobülin yada fragmanlarını üretip salgılayan B hücrelerinin klonal proliferasyonudur. Bu proliferasyonlar (diskraziler) çoğu kez maliğn davranış gösterir. Beyaz hücre (lökosit) neoplazilerine bağlı ölümlerin yaklaşık %15’ ini oluştururlar. Kanda belirlenen monoklonal immünglobüline M komponenti denir. Normal plazma hücreleri hafif (L) ve ağır (H) zincir çiftleri üretirken neoplazik olanlar komplet immünglobülinler yanı sıra aşırı miktarda L yada H zincirleri üretirler. Serbest hafif zincirlerine Bence Jones proteinleri denir. Küçük boyutlu olduklarından idrarla kolaylıkla atılırlar ve böbrek yetmezliği yoksa yada çok yoğun değilse, kanda belirlenemezler. Monoklonal gamopati, disparaproteinemi gibi isimler verilen bu grup tümörlerde yer alan tablolar şunlardır:

• Multiple myelom (plazma hücre myelomu) En önemli ve en sık semptomatik monoklonal gamopatidir. İskelet sisteminde yaygın odaklar yapar. Nadir görülen soliter myelom yada plazmositom ise kemik yada bazı yumuşak dokularda tek (soliter) kitle yapar.
• Waldenström makroglobülinemisi: IgM düzeyi yüksekiliğine bağlı gelişen hipervizkozite vardır. Lenfoplazmositik lenfoması olan erişkinlerde görülür.
• Ağır zincir hastalığı: Serbest H zincirleri üretip salgılayan bir gruptur. CLL/SLL, lenfoplazmositik lenfoma ve ince barsakta nadir görülen bir tümöral proliferasyon (Akdeniz lenfoması) bu tabloya yol açabilir.
• Primer yada immünosit ile ilişkili amiloidoz: Serbest L zincirleri üreten plazma hücre proliferasyonu olup amiloidoz ile sonuçlanır. Bazı hastalarda belirgin multiple myelom; bazılarında ise yalnızca kemik iliğinde minör klonal plazma hücre proliferasyonu belirlenir.
• Önemi belirlenemeyen monoklonal gamopati: Klinik bulgusu olamayan hastalarda kanda m komponentlerinin belirlenmesidir. Yaşlılarda oldukça sık olmakla birlikte semptomatik olgulara (en sık multiple myelom) dönüşüm nadirdir.