- 1 Bölüm
- 11 Ders
- Süresiz
Ders İçeriği
Onkogen Translokasyonu
| Maliğnite | Translokasyon | Etkilenen genler |
| Kronik myeloid lösemi | (9;22) | Abl(9), bcr (22) |
| AML ve ALL | (4;11) | AF4 (4), MLL (11) |
| Burkitt lenfoma | (8;14) | c-myc (8), IgH (14) |
| Mantle hücreli lenfoma | -11,14 | Cyclin D (11), IgH (14) |
| Foliküler lenfoma | (14;18) | IgH (14), bcl-2 (18) |
| T hücreli ALL | (8;14) | c-myc (8), TCR-alfa (14) |
| Ewing sarkom | (11;22) | FI-1 (11), EWS (22) |
Onkogenler ve Tedavi
• ERB-B2 (HER2 neu) mutasyonu, yalnızca tümör hücrelerinde olduğundan, buna yönelik antikorlar (transtuzumab) tedavide kullanılmaktadır. Buna hedeflenmiş tedavi denir.
• Diğer başarılı bir tedavi yöntemi ise, gastrointestinal stromal tümörlerde, c-KIT’in, reseptör tirozin kinaz aktivitesinin, imatinib ile bloke edilmesidir.
• KML ve bazı ALL olgularında, tirozin kinaz aktivitesi içeren protoonkogen c-ABL, 9. kromozomdaki normal yerinden koparak 22. kromozoma geçer ve BCR geni ile birleşir. Bu füzyon ile tirozin kinaz aktivitesi artar. İmatinib mezilat, BCR-ABL tirozin kinazı hedefleyerek tedavi sağlar. Toksisitesi düşüktür.
Tümör süpresör genler ve ilişkili oldukları tümörler
| Subselüler lokalizasyon | Gen | Fonksiyon | Somatik mutasyonlu tümörler | Kalıtsal mutasyonlu tümörler |
| Hücre yüzeyi | TGF-beta reseptörüE-cadherin | Büyüme inhibisyonuAdezyon | Kolon karsinomuMide karsinomu | BilinmiyorAilesel mide ca. |
| Plazma membran iç yüzeyi | NF-1 | RAS sinyali ve p21 inhibisyonu | Nöroblastom | Nörofibromatozis 1 ve sarkomlar |
| Hücre iskeleti | NF-2 | İskelet stabilitesi | Schwannom ve menenjiomlar | Nörofibromatozis 2, akustik schwannom ve menenjiomlar |
| Sitozol | APC/beta katenin | Sinyal iletimi inhibisyonu | Mide, kolon, pankreas ca. | FAP/kolon ca. |
| PTEN | PI-3 kinaz sinyal iletimi | Endometrium ve prostat ca | Bilinmiyor | |
| SMAD2 ve SMAD4 | TGF-beta sinyal iletimi | Kolon, pankreas tm | Bilinmiyor | |
| Nüve | RB | Hücre siklus düzenleyicisi | Retinoblastom, osteosarkom, meme, akciğer, kolon ca | Retinoblastom, osteosarkom |
| P53 | Hücre siklus arresti ve apoptoz | Çoğu tümörler | Li-Fraumeni sendromu, multiple karsinom ve sarkomlar | |
| WT-1 | Nükleer transkripsiyon | Wilms tümörü | Wilms tümörü | |
| P16 (INK4a) | Siklin bağımlı kinaz inhibisyonu | Pankreas, meme, özefagus karsinomları | Maliğn melanom | |
| BRCA-1 ve BRCA-2 | DNA tamiri | Bilinmiyor | Kadın meme ve over karsinomu; erkek meme karsinomu | |
| KLF6 | Transkripsiyon faktörü | Prostat | Bilinmiyor |
Hücreler G1, S, G2 ve M (mitoz) aşamalarını içeren hücre siklusuna girerek çoğalırlar. Bu siklusu başlatan myc, ras gibi onkogenlerin siklin ve siklin bağımlı kinazları uyarması ile oluşur. Bunlar hücre proliferasyonunu arttırırlar. Tümör baskılayıcı genler olan p53, p21, p14, p16, p27 ve Rb genleri ise gerektiği zaman devreye girerek hücre proliferasyonunu durdururlar. Böylece hücre çoğalması kontrol altında tutulur. Hücreler S fazına geçtikten sonra, bağımsız olarak çoğalmayı sürdürürler. Bu nedenle tümör baskılayıcı genlerin en önemli etki bölgesi G1 den S fazına geçiştir. Rb gen ürünü olan Rb proteini nükleer bir fosfoproteindir. Hipofosforilize olduğunda aktiftir ve hücre siklusunu G1-S fazı geçişinde durdurur. Fosforilize olduğunda inaktiftir ve hücre siklusu ilerler, hücreler çoğalmaya devam eder.
Hücre siklusunu düzenleyen protoonkogen ve tümör süpresör genlerde oluşan mutasyonlar sonucunda hücre çoğalması kontrolden çıkar ve maliğn tümör gelişme riski artar.
Apoptoz Genleri
• BCL-2 mutasyonu ile foliküler lenfoma gelişir. Foliküler lenfomaların %80’inde t(14;18) translokasyonu ile, 18. kromozomda yerleşen BCL-2, 14. kromozomdaki immünglobülin ağır zincir bölgesine geçer ve overeksprese olur. Apoptoz engellenir. B lenfositleri birikir ve yavaş çoğalan foliküler lenfomalar oluşur.
• MYC mutasyonu hücre çoğalmasını arttırarak, BCL-2 hücre ölümünü azaltarak tümör gelişiminde işbirliği yapabilirler.
• P53 mutasyonu varsa, BAX geni uyarılamaz ve apoptoz engellenir. Tümör riski artar. ¬
DNA tamir defektleri
• Herediter Nonpolipozis kanser sendromu: Çekum ve proksimal kolonda yerleşen tümörler ile karakterli, OD geçen bir kanser sendromudur. DNA eşleşme hataları oluşur. Örneğin, A ve T yerine, G ile T birleşir. Yanlış eşleşme tamir genlerinde defekt vardır. Protoonkogen ve tümör süpresör genlerde hatalı çiftlerin birikimi ile tümör riski artar. Endometrium ve over kanseride görülebilir.
• Kseroderma pigmentozum: Güneş ışınlerındaki UV etkisi ile cilt tümörleri gelişir. Primidin rezidülerinde çapraz bağlanma sonucunda DNA replikasyonu bozulur. Nükleotid eksizyon tamirinde defekt olduğu için DNA hasarı giderilemez.
• Diğerleri: Ataksi telenjiektazi ve Bloom sendromunda ionize radyasyona; Fankoni anemisinde ise DNA’yı çapraz bağlayan etkenlere karşı aşırı duyarlılık vardır. Ataksi telenjiektazi’de Purkinje hücrelerinin ilerleyici kaybı ile serebellar ataksi, defektif lenfosit proliferasyon ve matürasyonu ile immün yetmezlik, lenfoid maliğniteler, ionize radyasyona akut duyarlılık gelişir. ATM gen mutasyonu vardır. ATM, DNA hasarı oluştuğunda p53’ü uyarır. ATM eksikse, bu oluşmaz ve DNA tamiri ya da apoptoz başlatılamaz.
• BRCA-1 ve BRCA-2 genleri: BRCA-1 gen mutasyonu ile meme, over kanserleri yanı sıra prostat ve kolon kanseri riskinde hafif artış olur. BRCA-2 gen mutasyonu ise over ve erkek meme kanseri yanı sıra, melanom ve pankratik tümör riskini arttırır. Ailesel meme karsinomlarının çoğunda, bu genlerin mutasyonu belirlenirse de, diğer genlerden farklı olarak, sporadik olgularda etkileri gösterilememiştir.